Den øvre del af Tiberdalen er lukket inde mellem Alpe di Catenaia og Alpe della Luna. Her blev Sansepolcro anlagt ved foden af Appenninernes bjergtoppe; efter hvad traditionen fortæller, var det efter et indfald, som de to pilgrimme Arcano og Giles fik i 900-tallet, inspireret af en drøm. Da de lige var vendt hjem fra Det hellige Land med stumper af Kristi grav, byggede de et kapel, hvor den nuværende domkirke ligger. Borgo Sansepolcro er en følge af denne drøm. Rejser du på kulturrejse i denne del af Toscana, så snyd ikke dig selv for et besøg i Sansepolcro.
Sansepolcro er berømt af to grunde. Det er Piero della Francescas fødested, en af 1400-tallets store malere, og det er herfra en god del af den italienske pasta kommer. Buitoni-fabrikkerne i byens udkant fremstiller kilometervis af spaghetti og gør på den måde Sansepolcros navn kendt over hele verden.
Den gamle bydel, der kryber sammen bag de smuldrende fæstningsmure, er et betydeligt kunstnerisk center. De stille, snævre gader forbindes gennem fire ældgamle byporte. Af disse er Porta Fiorentina den bedst bevarede. I bymidten, hvor Piazza Torre di Bert og via Matteotti mødes, ligger domkirken, viet til evangelisten Johannes. Den påbegyndtes oprindelig som en klosterstiftelse i 1000-tallet.
Domkirken i Sansepolcro
Der findes både fremragende og middelmådige kunstværker på væggene indvendig, bl.a. et tabernakel fra della Robbias skole ved siden af sakristidøren. Peruginos Kristi Himmelfart hænger også her. Torre di Berta var et 1100-tals tårn, der lå i byens ældste del; tyskerne sprængte det i luften, da de trak sig tilbage i 1944.
Heldigvis ødelagde denne skånselsløse vandalisme ikke de andre betydelige bygninger i den del af byen – f.eks. Palazzo delle Laudi (rådhuset) fra 1500-tallet og Palazzo Gherardi, der påbegyndtes omkring år 1300, begge ligger i Via Matteotti samt Palazzo Pretorio over for Piazza Garibaldi.
Piero della Francescas største mesterværk, Opstandelsen, var i fare for at blive ødelagt, da de Allierede bombarderede Sansepolcro under Anden Verdenskrig, fordi de troede, at tyskerne endnu befandt sig i byen.
I dag findes denne fresko i Museo Civico i Via degli Aggiunti; den blev reddet, fordi indbyggerne anbragte sandsække omkring den. Den står over for Della Francescas flerfløjede altertavle Madonna della Misericordia, endnu et af denne malers vigtigste arbejder. I opstandelsen, Resurrezione, ser Kristus og soldaterne lige så grove og bondske ud som på hans Madonna i det lillebitte kapel, Museo Madonna del Parto uden for Monterchi, nogle få kilometer syd for Sansepolcro.
Denne Madonna, der er højgravid og helt tydeligt føler smerter efter at have båret på barnet i næsten ni måneder, har knappet sin kjole foran, mens to engle ovenover løfter fligene på teltet, som hun står i.